Christian Baastrup Søndergaard, læge, Christine Krarup Hansen, læge og PhD-studerende, Hanne Christensen, professor
Bispebjerg Hospital, Neurologisk afdeling
I dag vurderes det, at cerebral småkarsygdom er årsag til ca. 25 % af alle iskæmiske apopleksitilfælde. Erkendelsen af småkarsygdom hos apopleksipatienter er tiltaget i takt med øget tilgængelighed og anvendelse af MR skanninger. T2-vægtet hyperintensitet og fund af diffus lokal iskæmi og lakunære infarkter er primære fund og ofte associeret med kendte risikofaktorer for arteriosklerose.
Hos op til 5 % af patienter med småkarssygdom antages være tale om en arvelig sygdom. Der er, som nedenfor beskrevet, aktuelt identificeret i alt seks sygdomme med monogenetisk oprindelse, som alle fører til cerebral småkarsssygdom og apopleksi.
Denne oversigt har til formål at bibringe noget overblik over området.
CADASIL
CADASIL står for ’Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy’ og er den hyppigste arvelige cerebrale småkarsssygdom. Prævalensen i Danmark er ukendt, men en større skotsk undersøgelse anslog en generelle prævalens på 10,7 pr. 100.000.
CADASIL skyldes en mutation i NOTCH3-genet på kromosom 19, som medfører arteriopati og særlige aflejringer af såkaldt GOM (granulært osmiofilt materiale) i små kar, primært i hjernen, men det kan også kan påvises i hudbiopsier.
Klinisk vil CADASIL typisk debutere med migræne med aura, psykisk ubalance og demens, såvel som iskæmisk apopleksi. De første symptomer indtræder ofte når patienterne er i starten af 40’erne, mens gennemsnitsalderen for første apopleksitilfælde er i begyndelsen af 50’erne. Disse aldersintervaller er dog vigende i takt med at CADASIL, som følge af øget kendskab til sygdommen, diagnosticeres hos flere ældre patienter end tidligere. Nye tal tyder på, at CADASIL også bidrager til en større andel apopleksier hos patienter over 65 år.
Særligt hvid substans læsioner i temporallapper, capsula externa og corpus callosum er kendetegnende for CADASIL. Desuden ses lakunære infarkter og cerebrale micro bleeds.
CARASIL
Minder om CADASIL, men er i stedet recessivt nedarvet og skyldes en mutation i HTRA1-genet på kromosom 10. Sygdommen blev oprindeligt påvist hos et mindre antal japanske og kinesiske familier, ofte med høj grad af blodslægtskab.
Tre tilfælde er dog siden påvist hos ikke-asiater. I alle tilfælde blev mutationer i HTRA1-genet påvist hos begge forældre, som ikke var beslægtede, hvilket giver mistanke om, at CARASIL kan være mere almindeligt og udbredt på verdensplan end tidligere vurderet.
Klinisk debuterer homozygote CARASIL patienter med lændesmerter og alopeci i begyndelsen af 20’erne. Senere indtræder svær demens og nedsat gangfunktion. Kognitiv og motorisk funktion aftager hastigt, og de fleste patienter er sengeliggende før 45-årsalderen. CARASIL ligner radiologisk CADASIL. Der er mistanke om, at heterozygote bærere af mutationen også udvikler cerebral småkarsygdom, dog i en senere alder.
Kollagen type IV
Mutationer i generne COL4A1 og COL4A2 er sjældne og fører til dysfungerende kollagen type IV, som ophobes ekstracellulært i karvægges basalmembraner og gør disse skrøbelige. Disse mutationer nedarves dominant og medfører småkarsygdom i både øjne, muskler, nyrer og hjerne.
Forskellige fænotyper eksisterer og symptomer debuterer således både intrauterint, i barndommen og i voksenlivet. Et særligt syndrom, kaldet HANAC, medfører angiopati, nefropati, aneurismer og muskelkramper og skyldes en specifik glycinmutation. MR viser ofte udbredt cerebral småkarsygdom, mens apopleksi ikke udvikles hos alle. De skrøbelige kar medfører både iskæmisk og hæmorragisk infarkt. Der kan ofte påvises aneurismer i relation til carotissiphonen.
Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukodystrophy (RVCL)
RVCL er en samlet betegnelse for en række dominante, arvelige syndromer, som alle skyldes mutationer i TREX1-genet på kromosom 3. Disse syndromer er karakteriseret ved altid at debutere med retinale karforandringer, og få år senere debut af apopleksi. Ofte er flere organer involveret, hyppigst nyrerne, men også tarmsystemet og huden kan være involveret.
Klinisk er patienterne ofte præget af synsnedsættelse, migræne-lignende hovedpine og protein- og hæmaturi. Lidelsen er ofte dødelig indenfor få år. Der påvises ofte iskæmisk apopleksi, men radiologisk findes også såkaldte kontrast-opladende ”pseudotumorer”, og der kan ofte være en familieanamnese med dødelige hjernetumorer.
Flere autoimmune sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus og Aicardi-Gutierres syndrom er associeret til TREX1-mutationer. Ofte vil RVCL være en differentialdiagnose til vaskulitsygdomme og multipel sklerose.
Fabry sygdom
Fabry sygdom er en lysosomal sygdom og skyldes en mutation i det X-bundne GLA-gen, som koder for enzymet alpha-galactosidase A, og manglen på samme fører til akkumulering af sphingolipider i bl.a. endothel.
Klassisk Fabry er et syndrom karakteriseret ved udvikling af neuropati, gastro-intestinale symptomer, hypohidrosis og angiokeratomer i barndommen. I den tidlige ungdom udvikles proteinuri og nyresvigt, og i nogle tilfælde også udbredt hjertesygdom. Klassisk Fabry er dog en sjælden fænotype.
Langt hyppigere ses den såkaldte ”later-onset” fænotype, som oftest forløber udiagnosticeret og er karakteriseret ved udvikling af hjertesygdom, nyresygdom og apopleksi senere i livet og ses hos begge køn. Det vurderes, at ca. en ud af 4600 nyfødte har en mutation i GLA-genet. Undersøgelser har vist, at GLA-mutation var til stede hos mellem 2,4 % til 4,9 % af patienter med kryptogen apopleksi under 55 år.
Radiologisk er hyperintensiteter i nucleus pulvinus (thalamus) et specifikt fund for Fabry sygdom.
Helt unikt kan dysfunktion af alpha-galactosidase A behandles ved substitution af et syntetisk enzymprodukt. Dette gør det hensigtsmæssigt at fremskynde diagnosen af GLA-mutationer. I en række lande er der derfor indført neonatal screening.
Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (HCHWA)
HCHWA er en autosomal dominant nedarvet sygdom. Sygdommen fører ofte til cerebral hæmorragi, småkarsygdom og demens. En særlig gruppe skyldes mutation i APP-genet på kromosom 21 og opdeles geografisk i en Dutch, Italian, Flemish, Iowa, and Piedmont typer, afhængig af deres oprindelse. Ofte dør patienterne af deres hæmorragiske apopleksi i alderen 45-65 år.
En isoleret type, Icelandic type, skyldes mutation i genet, der koder for cystatin C på kromosom 20, og medfører dødelige cerebrale blødninger i 30-års alderen.
Udredning og diagnose
Hvis man kan mistænke at en arvelig småkarsygdom findes, må udredning overvejes i samråd med patienten. Primær udredning består i patient og familie anamnese, neurologisk og almindelig objektiv undersøgelse, rutine blodprøver samt MR skanning med fokus på vaskulære sekvenser (T1, T2, FLAIR, DWI, GRE/SWI) ved ukarakteristiske fund suppleret med T1 med kontrast. Hudbiopsi kan anvendes i udredningen af CADASIL og alpha-galactosidase A aktivitet ved Fabry sygdom.
Såfremt mistanken om arvelig småkarssygdom består og nu er indsnævret til en tentativ diagnose overvejes genetisk testning sammen med patienten, idet det er hensigtsmæssigt at indgå et samarbejde med en klinisk genetisk afdeling med erfaring i genetisk rådgivning om muligt.
Diagnosen stilles endeligt ved genetisk analyse af kendte gensekvenser for sygdomsfremmende mutationer.
Litteratur
1. Moreton FC, Razvi SS, Davidson R, Muir KW. Changing clinical patterns and increasing prevalence in CADASIL. Acta neurologica Scandinavica 2014;130:197-203.
2. Bianchi S, Di Palma C, Gallus GN, et al. Two novel HTRA1 mutations in a European CARASIL patient. Neurology 2014;82:898-900.
3. Hara K, Shiga A, Fukutake T, et al. Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease. The New England journal of medicine 2009;360:1729-39.
4. Alamowitch S, Plaisier E, Favrole P, et al. Cerebrovascular disease related to COL4A1 mutations in HANAC syndrome. Neurology 2009;73:1873-82.
5. Weng YC, Sonni A, Labelle-Dumais C, et al. COL4A1 mutations in patients with sporadic late-onset intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2012;71:470-7.
6. Kolar GR, Kothari PH, Khanlou N, Jen JC, Schmidt RE, Vinters HV. Neuropathology and genetics of cerebroretinal vasculopathies. Brain pathology 2014;24:510-8.
7. Sims K, Politei J, Banikazemi M, Lee P. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke; a journal of cerebral circulation 2009;40:788-94.
8. van der Tol L, Smid BE, Poorthuis BJ, et al. A systematic review on screening for Fabry disease: prevalence of individuals with genetic variants of unknown significance. Journal of medical genetics 2014;51:1-9.
9. Mehndiratta P, Manjila S, Ostergard T, et al. Cerebral amyloid angiopathy-associated intracerebral hemorrhage: pathology and management. Neurosurgical focus 2012;32:E7.